Zusammenfassung
Eine gründliche Untersuchung von PT-141 (Bremelanotid), dem ersten zugelassenen Melanocortinrezeptor-Agonisten bei sexueller Dysfunktion, die seine Entwicklung aus Melanotan II, den Wirkmechanismus auf MC4R, die Ergebnisse klinischer Studien und die FDA-Zulassung als Vyleesi abdeckt.
PT-141, bekannt unter seinem Pharmaunamen Bremelanotid, stellt einen bahnbrechenden Ansatz zur Behandlung sexueller Dysfunktion durch Wege des zentralen Nervensystems statt periphere vaskuläre Mechanismen dar. Im Juni 2019 von der FDA unter dem Markennamen Vyleesi zugelassen, wurde es der erste Melanocortinrezeptor-Agonist, der zur Behandlung der hypoaktiven sexuellen Begehrensstörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen wurde. Seine Entwicklung markierte einen Paradigmenwechsel im Verständnis sexuellen Begehrens als neurologischen Prozess, der durch spezifische Rezeptorsysteme im Gehirn vermittelt wird.
Die Geschichte von PT-141 geht auf Forschungen an der University of Arizona in den 1980er und 1990er Jahren zurück, wo Wissenschaftler Victor Hruby und Mac Hadley synthetische Analoga des Alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormons (alpha-MSH) als potenzielle sonnenschutzfreie Bräunungsmittel entwickelten. Ihre Arbeit produzierte Melanotan II, ein zyklisches Peptid, das unerwartet starke pro-sexuelle Wirkungen neben seinen melanogenen Eigenschaften aufwies. Während früher klinischer Tests von Melanotan II beobachteten Forscher spontane Erektionen und verstärkte sexuelle Erregung. Diese zufällige Entdeckung veranlasste die Entwicklung von PT-141.
Chemisch ist PT-141 ein zyklisches Heptapeptid-Lactam-Analogon von alpha-MSH mit der Aminosäuresequenz Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Es wird als desaminiertes Derivat und wahrscheinlicher Metabolit von Melanotan II klassifiziert. Die Strukturmodifikationen sollten eine größere Selektivität für Melanocortinrezeptor-Subtypen erreichen, die mit der Sexualfunktion assoziiert sind, insbesondere MC3R und MC4R, während die Aktivität an MC1R reduziert wurde.
Der Wirkmechanismus von PT-141 konzentriert sich auf seine Rolle als nicht-selektiver Agonist der Melanocortinrezeptoren, mit Bindungspotenz geordnet als MC1R > MC4R > MC3R > MC5R > MC2R, obwohl seine therapeutischen Wirkungen auf das sexuelle Begehren hauptsächlich der MC4R- und MC3R-Agonist-Aktivität im zentralen Nervensystem zugeschrieben werden. Der mediale präoptische Bereich (mPOA) des Hypothalamus dient als kritische Hirnregion für die Modulation des Sexualverhaltens. Wenn PT-141 präsynaptische MC4Rs auf Neuronen im mPOA aktiviert, löst es eine Signalkaskade aus, die die Dopaminfreisetzung erhöht.
Dieser zentrale Mechanismus unterscheidet PT-141 grundlegend von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil (Viagra), Tadalafil (Cialis) und Vardenafil (Levitra), die ausschließlich durch periphere vaskuläre Mechanismen wirken. PT-141 wirkt weiter oben in der Kaskade der Sexualreaktion und moduliert die neuronalen Schaltkreise, die Verlangen und Motivation für sexuelle Aktivität erzeugen.
Die klinische Entwicklung von PT-141 verlief über mehrere Studienphasen. Die pivotalen Phase-3-Studien, bekannt als RECONNECT-Studien, schlossen prämenopausale Frauen mit HSDD-Diagnose ein und evaluierten die Wirksamkeit und Sicherheit einer subkutanen Injektion von 1,75 mg, verabreicht etwa 45 Minuten vor der geplanten sexuellen Aktivität. Die Studien zeigten statistisch signifikante Verbesserungen des sexuellen Begehrens. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass PT-141 eine Plasmaproteinbindung von etwa 21 Prozent und eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 2,7 Stunden hat.
Das Sicherheitsprofil von PT-141 wurde gut charakterisiert. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung ist Übelkeit, die bei etwa 40 Prozent der Probanden auftritt. Weitere berichtete Nebenwirkungen umfassen Gesichtsrötungen, Kopfschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle und vorübergehende Blutdruckerhöhungen. Die FDA-Kennzeichnung empfiehlt, die Anwendung auf nicht mehr als eine Dosis in 24 Stunden und nicht mehr als acht Dosen pro Monat zu beschränken.
Über seine zugelassene Indikation hinaus wurde PT-141 in Forschungsumgebungen für die erektile Dysfunktion beim Mann untersucht, wo frühe klinische Studien Wirksamkeit bei Männern zeigten, die nicht auf die PDE5-Inhibitor-Therapie angesprochen hatten.
