Zusammenfassung
Eine gründliche wissenschaftliche Übersicht über Sermorelin (GHRH(1-29)-Analogon), das seine Entdeckung als das minimale bioaktive GHRH-Fragment, die FDA-Zulassungsgeschichte, den Wirkmechanismus über den GHRH-Rezeptor, klinische Evidenz bei Wachstumshormonmangel und Alterung sowie das aktuelle regulatorische und therapeutische Umfeld abdeckt.
Sermorelin-Acetat, chemisch bekannt als GHRH(1-29)NH2, ist ein synthetisches Peptid, das aus den ersten 29 Aminosäuren des 44-Aminosäure-menschlichen Wachstumshormon-Freisetzungshormons (GHRH) besteht. Es stellt das minimale N-terminale Fragment des GHRH dar, das volle biologische Aktivität am GHRH-Rezeptor beibehält. Sermorelin hält die Auszeichnung, das einzige GHRH-Analogon zu sein, das FDA-Zulassung erhalten hat, zunächst als diagnostisches Mittel zur Bewertung der hypophysären GH-Sekretionskapazität (Geref Diagnostic, zugelassen 1997) und anschließend als therapeutisches Mittel zur Behandlung des idiopathischen Wachstumshormonmangels bei Kindern (Geref, zugelassen 1997). Obwohl die therapeutische Formulierung 2008 aus Versorgungserwägungen und Herstellungsüberlegungen statt Sicherheits- oder Wirksamkeitsbedenken freiwillig vom US-Markt zurückgezogen wurde, verleiht Sormoreins FDA-Zulassungsgeschichte ihm eine der umfassendsten menschlichen Sicherheitsdatenbanken jedes GH-stimulierenden Peptids.
Die Entdeckung von Sermorelin wurzelt in der Isolierung und Charakterisierung von GHRH selbst. GHRH wurde 1982 unabhängig von zwei Forschungsgruppen identifiziert — Roger Guillemins Labor am Salk Institut und Wylie Vales Gruppe, ebenfalls am Salk Institut, zusammen mit Rivier und Kollegen. Sie isolierten das 44-Aminosäure-Peptid aus Pankreastumoren, die durch ektopische GHRH-Sekretion Akromegalie verursachten. Nachfolgende Struktur-Aktivitäts-Studien zeigten, dass die ersten 29 Aminosäuren von GHRH(1-44) die vollständige Rezeptorbindungs- und Aktivierungsdomäne enthielten, während die C-terminalen 15 Aminosäuren (Positionen 30-44) hauptsächlich zur metabolischen Stabilität statt zur Rezeptorbindungsaffinität beitragen.
Die Molekularstruktur von Sermorelin wurde umfassend charakterisiert. Seine Aminosäuresequenz ist Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. Das Molekulargewicht beträgt ungefähr 3357,9 Dalton. Das Peptid nimmt eine Alpha-Helixkonformation in Lösung an, die für die Rezeptorbindung entscheidend ist.
Der Wirkmechanismus von Sermorelin wird durch hochaffine Bindung an den GHRH-Rezeptor (GHRH-R) vermittelt, einem Klasse-B-G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der vorwiegend auf somatotrophen Zellen der Adenohypophyse exprimiert wird. GHRH-R-Aktivierung durch Sermorelin initiiert die Gs-Adenylatzyklase-cAMP-Signalkaskade. Intrazelluläre cAMP-Erhöhung aktiviert Proteinkinase A (PKA), die mehrere nachgeschaltete Ziele phosphoryliert. Kurzfristig erhöht PKA-vermittelte Phosphorylierung spannungsgesteuerter Calcium-L-Typ-Kanäle den Calciumeinstrom, erhöht intrazelluläres Calcium und löst Exozytose vorgeformter GH-Sekretionsgranula aus. Langfristig aktiviert PKA den Transkriptionsfaktor CREB, der sich an CRE-Elemente im GH-Genpromotor bindet und verstärkte GH-mRNA-Transkription antreibt.
Eine kritische pharmakologische Eigenschaft von Sermorelin ist seine Einbindung in den physiologischen GHRH-Somatostatin-Oszillationskreis. Anders als exogene GH-Verabreichung, die das hypothalamisch-hypophysäre Regulationssystem vollständig umgeht, wirkt Sermorelin im natürlichen regulatorischen Rahmen. Die durch Sermorelin stimulierte GH-Freisetzung unterliegt der inhibitorischen Modulation durch Somatostatin. Diese Eigenschaft gilt als Sicherheitsvorteil, da die GH-Freisetzung unter endogener regulatorischer Kontrolle bleibt und übermäßige oder unangemessene GH-Exposition verhindert.
Die Pharmakokinetik von Sermorelin spiegelt seine Identität als minimal modifiziertes natives Peptid wider. Nach subkutaner Injektion wird Sermorelin schnell absorbiert, mit maximalen Plasmakonzentrationen innerhalb von 5 bis 20 Minuten. Seine Plasma-Halbwertszeit ist jedoch recht kurz — ungefähr 10 bis 12 Minuten — aufgrund des schnellen enzymatischen Abbaus, hauptsächlich durch DPP-IV-Spaltung zwischen Ala2 und Asp3.
Klinische Evidenz für Sermorelin beim pädiatrischen Wachstumshormonmangel wurde durch die Registrierungsstudien established, die zur FDA-Zulassung führten. Studien bei Kindern mit dokumentiertem GH-Mangel zeigten, dass Sermorelin einmal täglich zur Schlafenszeit bei Dosen von 30 mcg/kg subkutan die lineare Wachstumsgeschwindigkeit im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte.
Bei erwachsenen Populationen wurde Sermorelin ausführlich für den altersbedingten GH-Rückgang (Somatopause) untersucht. Studien zu Sermorelin bei älteren Erwachsenen haben gezeigt, dass tägliche Nachtinjektionen bei Dosen von 20 bis 30 mcg/kg die GH-Pulsatilität wiederherstellen und IGF-1-Spiegel in juvenile Bereiche erhöhen. Eine bemerkenswerte Studie von Vittone und Kollegen zeigte, dass 6 Monate nächtlicher Sermorelin-Verabreichung bei gesunden älteren Männern die magere Körpermasse erhöhte, die Hautdicke verbesserte und den Körperfettanteil moderat reduzierte.
Die diagnostische Anwendung von Sermorelin (Geref Diagnostic) basiert auf dem Prinzip, dass die GH-Reaktion auf GHRH-Stimulation die hypophysäre Somatotrophen-Reserve widerspiegelt.
Das Sicherheitsprofil von Sermorelin ist das umfassendste aller GHRH-Analoga. Daten aus klinischen Studien und Postmarktüberwachung über mehr als ein Jahrzehnt klinischer Anwendung haben belegt, dass Sermorelin gut verträglich ist und ein günstiges Sicherheitsprofil hat. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Injektionsstellenreaktionen, Hitzewallungen und vorübergehende Kopfschmerzen.
Sermorelin erlebt ein Wiederaufleben klinischen Interesses im Anti-Aging- und regenerativen Medizinbereich. Obwohl Geref nicht mehr kommerziell hergestellt wird, ist Sermorelin über Kompoundierungs-Apotheken in den USA für Off-Label-klinische Anwendungen erhältlich.
Zusammenfassend ist Sermorelin das Prototyp-GHRH-Analogon — das 29-Aminosäure-Fragment des menschlichen GHRH, das volle Rezeptorbindungs- und Aktivierungsfähigkeit beibehält. Seine FDA-Zulassungsgeschichte, umfangreiche menschliche Sicherheitsdatenbank, physiologischer Mechanismus der GH-Freisetzung im normalen regulatorischen Rahmen und fortgesetzte Verfügbarkeit über Kompoundierungs-Apotheken machen es zu einer Eckpfeilerverbindung in der GH-stimulierenden Peptidforschung und klinischen Praxis.
