Testosterone Undecanoate: Umfassender wissenschaftlicher Überblick

Testosterone Undecanoate ist ein Fettsäureester mit langer Kette von Testosteron, der durch Veresterung der 17-Beta-Hydroxylgruppe mit Undecansäure (Undecylensäure), einer aliphatischen Carbonsäure mit elf Kohlenstoffatomen, gebildet wird. Diese große Esterkette erzeugt den lipophilsten der klinisch verfügbaren Testosteronester und verleiht einzigartige pharmakokinetische Eigenschaften, die sowohl eine extrem lang wirkende intramuskuläre Depotformulierung als auch eine orale Formulierung ermöglichen, die durch lymphatische Absorption systemische Bioverfügbarkeit erreicht. Die Verbindung hat die Molekülformel C30H48O3 und ein Molekulargewicht von 456,70 g/mol. Etwa 63 Prozent dieses Molekulargewichts repräsentieren aktives Testosteron, wobei der Undecanoatester die verbleibenden 37 Prozent ausmacht, das höchste Ester-zu-Testosteron-Verhältnis unter den häufig verwendeten Formulierungen. Die CAS-Registrierungsnummer lautet 5949-44-0. Die chemische Begründung für den Undecanoatester ist doppelt. Für die intramuskuläre Formulierung erhöht die lange Kohlenstoffkette den Verteilungskoeffizienten (log P) wesentlich und bewirkt, dass der Ester sich bevorzugt innerhalb des Öldepots nach der Injektion anreichert, was zu einer extrem langsamen Verteilung in die umgebenden wässrigen Gewebsflüssigkeiten und einer entsprechend verlängerten Freisetzung der Muttersubstanz führt. Für die orale Formulierung ermöglicht die hohe Lipophilie dem Ester, aus dem Magen-Darm-Trakt über die Einlagerung in Chylomikronen in intestinale Lymphgefäße absorbiert zu werden, wodurch das portale Venensystem und der hepatische First-Pass-Metabolismus umgangen werden, der sonst orales Testosteron rasch inaktivieren würde. Dieser lymphatische Absorptionsweg wurde erstmals von Horst und Kollegen in den 1970er Jahren charakterisiert. Die intramuskuläre Formulierung von Testosterone Undecanoate wird unter den Markennamen Nebido (Bayer) in Europa, dem Vereinigten Königreich und vielen anderen Ländern sowie Aveed (Endo Pharmaceuticals) in den USA vermarktet. Die europäische Nebido-Formulierung enthält 1.000 mg Testosterone Undecanoate in 4 mL Rizinusöl mit Benzylbenzoat als Colösungsmittel. Die US-Aveed-Formulierung enthält 750 mg Testosterone Undecanoate in 3 mL Rizinusöl mit Benzylbenzoat. Das pharmakokinetische Profil nach intramuskulärer Injektion ist durch eine sehr lange terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 21 Tagen (Bereich 18 bis 33 Tage in verschiedenen Studien) gekennzeichnet, was die langsame Freisetzung aus dem großvolumigen Öldepot widerspiegelt. Das empfohlene Dosierungsprotokoll für intramuskuläres Testosterone Undecanoate umfasst eine anfängliche Ladephase, gefolgt von einer Erhaltungsdosierung. Für Nebido legt das Protokoll 1.000 mg als erste Injektion fest, gefolgt von 1.000 mg nach 6 Wochen und dann 1.000 mg alle 10 bis 14 Wochen. Für Aveed besteht das Protokoll aus 750 mg initial, 750 mg nach 4 Wochen und dann 750 mg alle 10 Wochen. Im stationären Zustand liegen die Talwerte des Testosterons durchschnittlich bei etwa 400 bis 500 ng/dL und die Spitzenwerte bei etwa 700 bis 900 ng/dL mit der Nebido-Formulierung, was ein bemerkenswert enges Spitzen-Tal-Verhältnis von etwa 1,5:1 bis 2:1 darstellt. Dies stellt das stabilste Testosteron-Blutspiegel-Profil dar, das mit einer injizierbaren Testosteronformulierung erreichbar ist. Die Injektionshäufigkeit von alle 10 bis 14 Wochen (etwa 4 bis 5 Injektionen pro Jahr) stellt einen wesentlichen praktischen Vorteil für die Patientencompliance und Lebensqualität im Vergleich zu wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Injektionsschemata dar. Das große Injektionsvolumen (3 bis 4 mL viskoses Rizinusöl) erfordert jedoch eine intramuskuläre Verabreichung in einen großen Muskel, typischerweise den Gluteus maximus, unter Verwendung einer relativ großkalibrigen Nadel. Die Injektion muss langsam über etwa 2 Minuten verabreicht werden, um Schmerzen und das Risiko einer Ölmikroembolie zu minimieren. Eine Post-Injektions-Überwachung für 30 Minuten wird empfohlen (und ist unter dem Aveed-REMS-Programm in den USA obligatorisch) aufgrund einer seltenen, aber ernsten Nebenwirkung, die als pulmonale Ölmikroembolie (POME) bekannt ist. Die orale Formulierung von Testosterone Undecanoate wird unter den Markennamen Andriol (Organon/MSD) in Europa, Australien und vielen anderen Ländern sowie Jatenzo (Clarus Therapeutics) in den USA vermarktet. Andriol ist seit den 1980er Jahren verfügbar und enthält 40 mg Testosterone Undecanoate pro Kapsel in Ölsäure. Jatenzo, von der FDA im Jahr 2019 zugelassen, ist eine neuere lipidhaltigen Formulierung, die 158 mg oder 237 mg Testosterone Undecanoate pro Weichgelatinekapsel enthält. Ein Vergleich mit anderen Testosteronestern unterstreicht die einzigartige Nische, die Testosterone Undecanoate besetzt. Die intramuskuläre Formulierung bietet das längste Injektionsintervall aller Testosteronester (10 bis 14 Wochen gegenüber 1 bis 2 Wochen für Cypionate/Enanthate), die stabilsten Blutspiegel und die seltensten Klinikbesuche oder Selbstinjektionsepisoden. Die orale Formulierung ist das einzige derzeit verfügbare orale Testosteron, das keine 17-Alpha-Alkylierung verwendet, die chemische Modifikation, die in Methyltestosteron und Fluoxymesteron verwendet wird und orale Bioverfügbarkeit ermöglicht, aber dosisabhängige Hepatotoxizität verursacht. Durch die Verwendung der lymphatischen Absorption anstelle des Überlebens des hepatischen First-Pass-Metabolismus vermeidet orales Testosterone Undecanoate die Lebertoxi­zitätsbedenken, die mit 17-Alpha-alkylierten oralen Androgenen verbunden sind. Das Nebenwirkungsprofil von intramuskulärem Testosterone Undecanoate ist im Vergleich zu kürzer wirkenden injizierbaren Estern generell günstig. Langzeit-Sicherheitsdaten aus europäischen Registern, die die Verwendung von Nebido über Zeiträume von mehr als 10 Jahren verfolgen, zeigen anhaltende Verbesserungen der metabolischen Parameter mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei hypogonadalen Männern, die eine kontinuierliche TRT erhalten. Der Regulierungsstatus von Testosterone Undecanoate variiert je nach Formulierung und Rechtsordnung. Intramuskuläres Testosterone Undecanoate unterliegt in den USA unter der Marke Aveed einem eingeschränkten Vertriebsprogramm (REMS), das eine Zertifizierung der Gesundheitsdienstleister, die Verabreichung in der Praxis und eine 30-minütige Post-Injektions-Beobachtung erfordert. In der Europäischen Union und vielen anderen Ländern ist Nebido auf Standardrezept ohne obligatorische Einschränkungen für die Verabreichung in der Praxis erhältlich. Beide oralen Formulierungen (Andriol und Jatenzo) sind verschreibungspflichtige Arzneimittel, die in ihren jeweiligen Märkten als Betäubungsmittel der Liste III eingestuft sind.