Resumen
Una revisión integral de SS-31 (elamipretida), el tetrapéptido dirigido a las mitocondrias que se une a la cardiolipina para optimizar la función de la cadena de transporte de electrones, reducir el estrés oxidativo y mejorar la producción de ATP, con ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca, síndrome de Barth y miopatía mitocondrial.
SS-31, también conocido por sus nombres clínicos elamipretida, Bendavia y MTP-131, es un tetrapéptido sintético dirigido a las mitocondrias con la secuencia D-Arg-dimetilTyr-Lys-Phe-NH2 que se concentra selectivamente en la membrana mitocondrial interna donde se une a la cardiolipina para optimizar la función de la cadena de transporte de electrones, reducir la generación de especies reactivas de oxígeno y mejorar la producción de ATP. Desarrollado a partir de la familia de péptidos Szeto-Schiller, fue descubierto a través de un hallazgo fortuito de Hazel H. Szeto y Peter W. Schiller.
El diseño estructural de SS-31 presenta un motivo aromático-catiónico alternado que permite su comportamiento farmacológico único. D-arginina proporciona una carga positiva, la 2,6-dimetiltirosina (Dmt) contribuye con carácter aromático y potente actividad de captación de radicales, la lisina agrega otra carga positiva y la fenilalanina completa el patrón aromático-catiónico. Este arreglo específico permite que SS-31 se concentre 1000 a 5000 veces en la membrana mitocondrial interna.
El mecanismo de acción de SS-31 se centra en su unión reversible a la cardiolipina, un único lípido difosfatidilglicerol encontrado casi exclusivamente en la membrana mitocondrial interna. La cardiolipina juega un papel estructural esencial en la organización de los complejos de la cadena de transporte de electrones (I, III y IV) en supercomplejos o respirasomas. Con el envejecimiento y la enfermedad, la cardiolipina se oxida y se agota, interrumpiendo la organización de los supercomplejos y aumentando la generación de radicales libres.
El síndrome de Barth, un raro trastorno genético ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen tafazina que resultan en remodelación anormal de cardiolipina, representa la aplicación más directa para SS-31. El perfil de seguridad de SS-31 ha sido favorable en los ensayos clínicos.
