Résumé
Une revue scientifique détaillée du tirzépatide, le premier agoniste double des récepteurs GIP/GLP-1 de sa classe (Mounjaro/Zepbound), examinant son mécanisme novateur, sa conception moléculaire, les données cliniques et sa position comme médicament de perte de poids le plus puissant actuellement disponible.
Le tirzépatide est le premier agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1 de sa classe, ayant reçu l'approbation de la FDA en mai 2022 sous la marque Mounjaro (diabète de type 2) et en novembre 2023 sous la marque Zepbound (obésité).
La molécule est un peptide linéaire de 39 acides aminés basé sur la séquence native du GIP (~80 % d'homologie), avec des modifications clés pour la réactivité croisée avec le récepteur GLP-1 et la conjugaison d'une chaîne d'acide gras diacide en C-20 via un lieur sur Lys20. T½ ~5 jours (116 h) ; ~5 fois plus d'affinité pour le récepteur GIP vs GLP-1.
## Mécanisme d'action
Pancréas : double stimulation de la sécrétion d'insuline (GIP + GLP-1) avec suppression du glucagon. Tissu adipeux : récepteurs GIP hautement exprimés ; amélioration de la sensibilité à l'insuline, du métabolisme lipidique, de la sécrétion d'adiponectine. SNC : les deux récepteurs présents dans les zones régulatrices de l'appétit.
## Données cliniques dans le diabète de type 2 (SURPASS)
SURPASS-2 (vs sémaglutide 1,0 mg) : réduction de l'HbA1c 2,01/2,24/2,30 % (5/10/15 mg) vs 1,86 % ; perte de poids 7,6/9,3/11,2 kg vs 5,7 kg ; normoglycémie (HbA1c<5,7 %) — 51,7 % vs 20,3 %.
## Données cliniques dans l'obésité (SURMOUNT)
SURMOUNT-1 : perte de poids -15,0/-19,5/-20,9 % (5/10/15 mg) vs -3,1 % avec placebo. Avec 15 mg : 89,5 % ont atteint ≥10 %, 62,9 % ≥20 %, 36,2 % ≥25 %.
## Sécurité
Nausées 24–33 %, diarrhée 15–21 %, vomissements 5–13 %, constipation 11–17 %. Arrêt pour EI : 4,3–7,1 %.
