Аннотация
Детальное сравнение IGF-1 LR3 с MGF и PEG-MGF, изучение различий между этими тремя пептидами системы сигнализации IGF-1 в механизмах действия, фармакокинетике и применении в исследованиях роста мышц.
IGF-1 LR3, MGF и PEG-MGF функционируют в системе сигнализации инсулиноподобного фактора роста, однако представляют принципиально разные подходы к активации этого пути для исследований роста мышц. IGF-1 LR3 является синтетическим аналогом зрелого пептида IGF-1 с повышенной системной биодоступностью, MGF — природным сплайс-вариантом, функционирующим как локализованный сигнал восстановления, а PEG-MGF — химически модифицированной версией MGF, призванной заполнить разрыв между локальным и системным действием. Понимание специфических преимуществ и ограничений каждого соединения необходимо для исследователей, разрабатывающих эксперименты по изучению биологии мышц.
Наиболее очевидное различие между IGF-1 LR3 и вариантами MGF заключается в их фармакокинетическом профиле. IGF-1 LR3 имеет функциональный период полувыведения 20–30 часов благодаря разработанной резистентности к связыванию с IGFBP, что позволяет ему свободно циркулировать в кровотоке и достигать мышечной ткани по всему телу после подкожного введения. Нативный MGF, напротив, имеет крайне короткий период полувыведения, измеряемый в минутах, поскольку быстро разрушается сывороточными протеазами. Это означает, что нативный MGF должен вводиться непосредственно в целевую мышцу внутримышечно и оказывает свои эффекты только в локальном месте инъекции. PEG-MGF занимает промежуточное положение: ПЭГилирование продлевает период полувыведения приблизительно до 24–72 часов, позволяя осуществлять подкожное введение с более широким распределением в тканях, чем у нативного MGF, но при меньшем системном охвате, чем у IGF-1 LR3.
На уровне рецепторов эти пептиды взаимодействуют с системой IGF-1 различными способами. IGF-1 LR3 напрямую связывается с рецептором IGF-1 с высоким сродством, активируя полный набор нижестоящих сигнальных путей, включая PI3K-Akt-mTOR для синтеза белка и MAPK/ERK для пролиферации клеток. Он является полноценным агонистом рецептора IGF-1, стимулирующим как гипертрофию существующих мышечных волокон, так и гиперплазию за счёт активации клеток-сателлитов. MGF и PEG-MGF, хотя и способны взаимодействовать с рецептором IGF-1, по-видимому, оказывают своё первичное биологическое действие через уникальный 24-аминокислотный C-концевой пептидный домен, отсутствующий в зрелом IGF-1. Этот домен особенно эффективен при активации покоящихся клеток-сателлитов — мышечно-специфических стволовых клеток, необходимых для восстановления мышц и образования новых волокон. Исследования показывают, что MGF служит начальным сигналом активации, переводящим клетки-сателлиты в клеточный цикл, после чего сигнализация зрелого IGF-1 обеспечивает их последующую пролиферацию и дифференцировку в новые миофибры.
Различие между стимулированием гипертрофии и гиперплазии актуально при сравнении этих соединений. IGF-1 LR3 прежде всего известен как средство, обеспечивающее гипертрофию мышечных волокон посредством мощной активации пути синтеза белка mTOR, хотя он также стимулирует пролиферацию клеток-сателлитов. MGF и PEG-MGF более конкретно ассоциируются с гиперпластическим компонентом роста мышц, поскольку их функция активации клеток-сателлитов считается их основной биологической ролью. В естественном течении восстановления и роста мышц после нагрузки или травмы экспрессия MGF происходит первой — как ранний временной сигнал, — после чего происходит переключение на экспрессию IGF-1Ea, обеспечивающую устойчивый анаболический ответ. Эта временна́я связь побудила ряд исследователей изучить протоколы последовательного введения, при которых MGF или PEG-MGF применяются первыми для активации клеток-сателлитов, а IGF-1 LR3 — на последующей фазе роста.
Профили метаболических побочных эффектов этих соединений также различаются существенно. IGF-1 LR3 несёт значительный риск гипогликемии вследствие перекрёстной реактивности с рецептором инсулина и прямых эффектов на поглощение глюкозы, особенно с учётом его циркуляции в свободной несвязанной форме. Это, пожалуй, наиболее клинически значимый острый риск, связанный с IGF-1 LR3. MGF и PEG-MGF, поскольку они не связываются с рецептором инсулина со значимым сродством и ввиду их более локализованного механизма действия, представляют существенно меньший риск гипогликемии. Однако PEG-MGF вызывает опасения, связанные с ПЭГилированием: при хроническом применении возможно выработка анти-ПЭГ-антител, способных снижать эффективность со временем и потенциально вызывать иммуноопосредованные нежелательные эффекты.
С практической исследовательской точки зрения выбор между этими соединениями часто определяется конкретно изучаемым вопросом. IGF-1 LR3 наиболее подходит для исследований системной активации рецептора IGF-1, анаболических ответов всего организма или ситуаций, когда необходима устойчивая экспозиция фактора роста, как в клеточных культурах или тканевой инженерии. Его более длительный период полувыведения допускает более простые схемы дозирования — как правило, один раз в день или через день. Нативный MGF наиболее подходит для исследований локальных механизмов восстановления мышц, биологии клеток-сателлитов или изучения ранних сигнальных событий, инициирующих регенерацию мышц после повреждения. PEG-MGF предлагает компромисс для исследователей, которые хотят изучать MGF-опосредованную активацию клеток-сателлитов с более практичным режимом дозирования два-три раза в неделю и желают более широкого распределения в тканях, чем допускает нативный MGF.
Исследования комбинированных протоколов с применением этих пептидов вызвали значительный интерес. Рациональная основа состоит в том, что IGF-1 LR3 и MGF или PEG-MGF действуют через перекрывающиеся, но не идентичные механизмы с потенциалом взаимодополняющих эффектов. Чередующиеся ежедневные протоколы, при которых MGF вводится в один день, а IGF-1 LR3 — на следующий, изучались в исследовательских условиях для имитации естественной временно́й последовательности MGF-первым, IGF-1-вторым, наблюдаемой в нагруженных мышцах. Некоторые исследователи также изучали одновременное введение, при котором активация клеток-сателлитов под действием PEG-MGF в сочетании с устойчивой активацией mTOR под действием IGF-1 LR3 теоретически могла бы одновременно усилить как гиперпластические, так и гипертрофические компоненты роста мышц.
