Аннотация
Сравнительный анализ kisspeptin-10 и PT-141 как пептидов сексуального здоровья, изучающий их принципиально различные механизмы, мишени рецепторов, гормональные и неврологические пути, статус клинической разработки и комплементарные роли в исследованиях репродуктивной и сексуальной функции.
Kisspeptin-10 и PT-141 (bremelanotide) оба влияют на сексуальное здоровье через механизмы центральной нервной системы, но их пути, мишени рецепторов и физиологические эффекты принципиально различны. Понимание этих различий необходимо для исследователей, изучающих сложную нейробиологию сексуальной функции.
Kisspeptin-10 оказывает свои эффекты через связывание с KISS1R (GPR54) на гипоталамических нейронах GnRH, стимулируя пульсирующее высвобождение GnRH, которое управляет секрецией LH и FSH из передней доли гипофиза. Это позиционирует kisspeptin-10 как восходящий регулятор всей оси репродуктивных гормонов. PT-141, напротив, полностью обходит ось репродуктивных гормонов. Он действует на MC3R и MC4R в гипоталамусе, чтобы напрямую стимулировать дофаминергические пути в цепях вознаграждения и мотивации, производя сексуальное желание и возбуждение без значимого изменения уровней гонадотропинов или половых стероидов.
Рецепторная фармакология этих двух пептидов не могла бы быть более различной. KISS1R является Gq-связанным GPCR, сигнализирующим через фосфолипазу C, IP3 и внутриклеточный кальций для деполяризации нейронов GnRH. Меланокортиновые рецепторы, мишени PT-141 (MC3R и MC4R), являются Gs-связанными GPCR, сигнализирующими преимущественно через аденилатциклазу, cAMP и PKA.
С гормональной точки зрения соединения демонстрируют противоположные паттерны. Введение kisspeptin-10 вызывает мощные, дозозависимые повышения циркулирующего LH, FSH, тестостерона (у мужчин) и эстрадиола (у женщин). PT-141 не вызывает клинически значимых изменений уровней репродуктивных гормонов.
Траектории клинической разработки этих соединений отражают их различные механизмы. PT-141 завершил полную фармацевтическую разработку и получил одобрение FDA в 2019 году как Vyleesi для HSDD у женщин в пременопаузе. Киссептин находится на более раннем этапе клинической разработки.
Профили побочных эффектов существенно различаются. Основным побочным эффектом PT-141 является тошнота (примерно у 40% случаев), наряду с приливами к лицу, головной болью и временным повышением артериального давления. Kisspeptin-10 в клинических исследованиях отличался исключительно хорошей переносимостью без серьёзных нежелательных явлений.
Терапевтические значения также различаются. PT-141 устраняет дисфункцию фазы желания через прямое центральное усиление возбуждения, что наиболее актуально для состояний, при которых желание нарушено при адекватном гормональном статусе. Kisspeptin-10 и его более долгодействующие фрагменты устраняют состояния, при которых сама ось репродуктивных гормонов дисфункциональна, такие как гипогонадотропный гипогонадизм, гипоталамическая аменорея и бесплодие, связанное с нарушенной пульсирующей секрецией GnRH.
