Аннотация
Подробный научный обзор kisspeptin-10, минимального активного фрагмента продукта гена KISS1, изучающий его критическую роль в регуляции GnRH, контроле оси репродуктивных гормонов, новых исследованиях сексуального возбуждения и терапевтическом потенциале при репродуктивных расстройствах.
Kisspeptin-10 — кратчайший биологически активный фрагмент семейства пептидов kisspeptin, состоящий из десяти C-концевых аминокислот kisspeptin-54 (также известного как метастин). Эти пептиды кодируются геном KISS1, первоначально идентифицированным в 1996 году в Пенсильванском государственном университете в Херши как ген-супрессор метастазов в клеточных линиях меланомы и карциномы молочной железы. Название гена KISS1 было отсылкой к месту его открытия, ссылаясь на знаменитый бренд шоколада Hershey's Kisses. Замечательное последующее открытие о том, что киссептин и его рецептор являются важными привратниками репродуктивной функции, преобразовало область репродуктивной эндокринологии.
Ген KISS1 кодирует препротеин из 145 аминокислот, подвергающийся протеолитическому процессингу с образованием нескольких биоактивных фрагментов, включая kisspeptin-54 (полноразмерный зрелый пептид), kisspeptin-14, kisspeptin-13 и kisspeptin-10. Все эти фрагменты разделяют одну и ту же C-концевую декапептидную последовательность, необходимую и достаточную для связывания и активации рецептора киссептина. Kisspeptin-10 специфически состоит из аминокислотной последовательности Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2. Kisspeptin-10 особенно ценится в исследованиях за лёгкость синтеза, определённую фармакологию и более короткую продолжительность действия.
Рецептором для kisspeptin-10 является KISS1R, также известный как GPR54 — G-протеин-связанный рецептор, который был орфанным (без известного лиганда) до 2001 года, когда две независимые исследовательские группы одновременно идентифицировали киссептины как его эндогенные лиганды. Ключевой прорыв, связывающий сигнализацию киссептина с воспроизводством, произошёл в 2003 году, когда два отдельных генетических исследования на людях продемонстрировали, что мутации потери функции в GPR54 вызывают идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм, состояние, характеризующееся отсутствием пубертата, низкими уровнями гонадотропинов и бесплодием.
Механизм действия kisspeptin-10 сосредоточен на его активации KISS1R на нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH) в гипоталамусе. Когда kisspeptin-10 связывается с KISS1R, он инициирует Gq-белок-опосредованную активацию фосфолипазы C, которая гидролизует фосфатидилинозитол бисфосфат (PIP2) в инозитол трисфосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 инициирует внутриклеточное высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, что деполяризует нейроны GnRH, стимулируя высвобождение GnRH в портальный кровоток. GnRH затем действует на гонадотрофные клетки в передней доле гипофиза для стимуляции высвобождения лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH). Исследования показали, что kisspeptin-10 может стимулировать более 85% нейронов GnRH.
Нейроны киссептина сконцентрированы в двух ключевых гипоталамических областях: аркуатном ядре (ARC) и антеровентральном перивентрикулярном ядре (AVPV). В аркуатном ядре нейроны киссептина совместно экспрессируют нейрокинин B и динорфин, образуя так называемую нейрональную популяцию KNDy (kisspeptin-нейрокинин B-динорфин), которая служит генератором импульсов для эпизодической секреции GnRH.
Исследования киссептина в контексте сексуального здоровья выходят за рамки его эффектов на репродуктивные гормоны. Новаторские работы Валджита Дхилло и коллег из Имперского колледжа Лондона продемонстрировали, что введение киссептина усиливает активность мозга в областях, связанных с сексуальным возбуждением и эмоциональной обработкой, измеренной с помощью функциональной МРТ.
Клинические применения kisspeptin-10 активно исследуются в нескольких областях. В assisted reproduction киссептин изучается как альтернатива хорионическому гонадотропину человека (hCG) для запуска окончательного созревания ооцитов в протоколах экстракорпорального оплодотворения (IVF). Потенциальное преимущество киссептина перед hCG — более низкий риск синдрома гиперстимуляции яичников (OHSS).
Профиль безопасности kisspeptin-10 в исследованиях на людях был благоприятным. В клинических испытаниях введение киссептина хорошо переносилось без серьёзных нежелательных явлений. Наиболее распространённые отмеченные эффекты связаны с его ожидаемыми физиологическими действиями: повышением уровней LH, FSH и половых стероидов.
