Аннотация
Подробный научный обзор Melanotan II, циклического аналога alpha-MSH, разработанного в Университете Аризоны, с изучением его неселективной активности меланокортиновых рецепторов, двойных эффектов на пигментацию и сексуальную функцию, профиля безопасности и регуляторного статуса.
Melanotan II — синтетический циклический пептидный аналог альфа-меланоцитостимулирующего гормона (alpha-MSH), разработанный в Университете Аризоны в середине 1980-х годов химиком Виктором Хруби и биологом Маком Хэдли. Изначально разработанный как потенциальный агент для загара без ультрафиолета в целях снижения риска рака кожи от воздействия ультрафиолетового излучения, Melanotan II оказался обладающим выраженными про-сексуальными эффектами в дополнение к своим меланогенным свойствам, что делает его одним из наиболее фармакологически интересных и противоречивых пептидов в современных исследованиях.
Разработка Melanotan II берёт начало от десятилетий исследований меланокортина, начавшихся в начале 1960-х годов, когда исследования впервые показали, что alpha-MSH может вызывать сексуальное возбуждение в животных моделях. Команда Университета Аризоны провела систематическую разработку аналогов alpha-MSH, создав как Melanotan I (afamelanotide, линейный пептид), так и Melanotan II (циклический усечённый пептид). Открытие сексуальных эффектов Melanotan II было отчасти случайным. Во время ранних испытаний на людях исследователь, случайно введший себе двойную запланированную дозу, испытал восьмичасовую эрекцию, сопровождаемую значительной тошнотой и рвотой. Это поразительное наблюдение перенаправило исследовательское внимание на понимание эффектов соединения на центральную нервную систему и в конечном итоге привело к разработке PT-141 (bremelanotide).
Химическая структура Melanotan II представляет собой циклический лактамный пептид с последовательностью Ac-Nle-c[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2. Синтез включает ортогональную защиту и снятие защиты остатков лизина и аспарагиновой кислоты с последующей лактамизацией для формирования циклического интермедиата. Полный синтез требует примерно 12 шагов с общим выходом 2,6%. Циклическая структура критически важна для аффинности связывания с рецепторами и метаболической стабильности.
Melanotan II функционирует как неселективный агонист меланокортиновых рецепторов MC1, MC3, MC4 и MC5, и этот широкий рецепторный профиль обусловливает его разнообразные физиологические эффекты. Активация MC1R на дермальных меланоцитах запускает меланогенный ответ, стимулируя продукцию эумеланина через каскад сигнализации cAMP-MITF-тирозиназа. В результате кожа темнеет независимо от воздействия ультрафиолетового излучения. Активация MC3R и MC4R в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, опосредует эффекты сексуального возбуждения через дофаминергические и окситоцинергические пути.
Исследования задокументировали множественные биологические эффекты Melanotan II. Меланогенные эффекты вызывают видимое потемнение кожи в течение дней-недель введения с сопутствующим потемнением существующих родинок, веснушек и невусов. Исследования сексуальной функции продемонстрировали улучшение эректильной функции у мужчин и усиление сексуального желания и генитального возбуждения у женщин.
Профиль побочных эффектов Melanotan II отражает его неселективную рецепторную фармакологию. Наиболее часто сообщаемые нежелательные эффекты включают приливы к лицу, тошноту (которая может быть значительной, особенно при более высоких дозах), спонтанные эрекции у мужчин и усталость. Пигментационные эффекты, хотя и желаемые некоторыми пользователями, вызывают опасения из-за потемнения существующих родинок, что может осложнить дерматологический мониторинг на предмет меланомы.
Melanotan II никогда не был одобрен ни одним крупным регуляторным органом для применения у людей. Регуляторные органы, включая FDA, австралийский TGA и британский MHRA, выпустили предупреждения против использования Melanotan II. Несмотря на эти предупреждения, Melanotan II широко доступен через онлайн-поставщиков в качестве исследовательского химического вещества и получил разговорное название «кукольный наркотик» на некоторых рынках.
