Аннотация
Комплексный обзор MOTS-c — митохондриального пептида-миметика упражнений, активирующего AMPK, транслоцирующегося в ядро при метаболическом стрессе и демонстрирующего замечательные эффекты на метаболизм, физическую работоспособность и старение в доклинических моделях.
MOTS-c — аббревиатура от Mitochondrial Open Reading Frame of the Twelve S ribosomal RNA type-c — 16-аминокислотный пептид с последовательностью MRWQEMGYIFYPRKLR, кодируемый в гене 12S рРНК митохондриальной ДНК. Впервые описанный в 2015 году исследовательской группой Университета Южной Калифорнии под руководством доктора Чанхана Дэвида Ли и доктора Пинхаса Коэна, он был идентифицирован как эволюционно консервативная сигнальная молекула с глубокими метаболическими эффектами. Открытие MOTS-c было прорывным: оно продемонстрировало, что митохондриальный геном, долго считавшийся кодирующим лишь 13 структурных белков для окислительного фосфорилирования плюс рибосомальные и транспортные РНК, на самом деле кодирует малые биоактивные пептиды, способные регулировать системную физиологию.
MOTS-c принадлежит к семейству митохондриальных пептидов, разделяя эту классификацию с humanin и SHLP1-6 (малыми гуманинподобными пептидами). Однако MOTS-c уникален тем, что кодируется геном 12S рРНК, а не геном 16S рРНК, кодирующим humanin. Он также является первым митохондриально-кодированным пептидом, обнаруженным транслоцирующимся в ядро при метаболическом стрессе, где он непосредственно регулирует экспрессию генов. Эта ядерная транслокация, описанная в 2018 году Кимом и коллегами, представляет новую форму ретроградной митохондриально-ядерной коммуникации.
Основной механизм действия MOTS-c сосредоточен на активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), функционирующей как главный метаболический сенсор и регулятор клеточного энергетического гомеостаза. Когда MOTS-c активирует AMPK, это запускает каскад метаболических эффектов: увеличение поглощения глюкозы клетками, усиление окисления жиров и метаболизма липидов, стимуляция биогенеза митохондрий через повышение уровней PGC-1alpha и TFAM, активация аутофагии для клеточного обновления и снижение воспалительной сигнализации. В культивируемых клетках лечение MOTS-c изменяет профиль метаболитов в течение 4 часов с изменениями, согласующимися с регуляцией фолатного цикла.
Пожалуй, наиболее поразительной характеристикой MOTS-c является его функция миметика упражнений. Сами упражнения индуцируют экспрессию MOTS-c в мышечных клетках: уровни почти в 12 раз увеличиваются в мышцах мышей после физической нагрузки, а уровни в плазме возрастают примерно на 50% во время и после тренировки. При экзогенном введении MOTS-c воспроизводит многие физиологические преимущества упражнений. У состаревших мышей, эквивалентных 65 годам человека, лечение MOTS-c удваивало беговую выносливость и позволяло обработанным пожилым мышам превосходить нелечённых мышей среднего возраста. Обработанные мыши показывали улучшение силы захвата, длины шага и равновесия. Даже мыши на высокожировой диете демонстрировали значительное физическое улучшение при меньшем наборе веса при получении MOTS-c.
Метаболические эффекты MOTS-c выходят далеко за рамки миметизации упражнений. Пептид предотвращает набор веса и снижает массу тела в моделях ожирения, вызванного диетой, без влияния на потребление пищи. Вместо этого он увеличивает расход энергии через усиленный термогенез и повышенную утилизацию углеводов. В печени MOTS-c снижает накопление липидов путём уменьшения митохондриального стресса и стимуляции бета-окисления жирных кислот. Лечение обращает вспять инсулинорезистентность, вызванную высокожировой диетой у мышей, улучшает толерантность к глюкозе и восстанавливает инсулиночувствительность.
MOTS-c также демонстрирует значительные эффекты на опорно-двигательный аппарат. В исследованиях метаболизма костей мыши, получавшие 5 мг/кг/сут MOTS-c внутрибрюшинно в течение 12 недель, показывали снижение потери костной массы через AMPK-опосредованное подавление RANKL. MOTS-c также оказывает кардиоваскулярные защитные эффекты: улучшает функцию эндотелия, снижает факторы риска атеросклероза и защищает от ишемии-реперфузии.
Иммуноусиливающие эффекты MOTS-c примечательны. В модели бактериальной инфекции MOTS-c, введённый через 2 часа после инфицирования, улучшил выживаемость с 50% до 100%. Обработанные мыши показали сниженную бактериальную нагрузку, ослабленные провоспалительные цитокиновые реакции и повышенную бактерицидную способность макрофагов.
Эндогенные уровни MOTS-c снижаются с возрастом, и это снижение коррелирует с ухудшением метаболического здоровья, физической работоспособности и функции тканей. Единственные клинические данные по MOTS-c у людей получены из испытания фазы 1a/1b аналога CB4211, разработанного для клинического применения и тестированного у здоровых добровольцев и подгруппы с неалкогольной жировой болезнью печени.
