Resumen
Un examen exhaustivo de la folistatina, la glicoproteína naturalmente presente que inhibe la miostatina y la activina, que cubre su descubrimiento, estructura molecular, isoformas, mecanismo de acción y estado actual de investigación clínica.
La folistatina es una glicoproteína autocrina naturalmente presente codificada por el gen FST en humanos. Descubierta por primera vez en 1987 mediante aislamiento del líquido folicular bovino y porcino, donde los investigadores la identificaron por su capacidad para inhibir la secreción de hormona estimulante del folículo de la hipófisis anterior, recibiendo la designación inicial de proteína supresora de FSH. La proteína se expresa en casi todos los tejidos de los animales superiores, con concentraciones particularmente altas en el ovario femenino, la piel y las células foliculoestelares de la hipófisis anterior.
La estructura molecular de la folistatina es la de una glicoproteína rica en cisteína con múltiples dominios funcionales. La proteína existe en varias isoformas generadas por splicing alternativo del ARNm. Las isoformas principales de interés de investigación incluyen FS-344 (la forma circulante de longitud completa de 344 aminoácidos), FS-315 (una variante más corta de 315 aminoácidos) y FS-288 (la isoforma ligada a tejido de 288 aminoácidos con una afinidad particularmente alta por los proteoglicanos de heparán sulfato).
El mecanismo de acción de la folistatina se centra en su papel como potente agente bioneutralizante para miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. Los objetivos más significativos de la inhibición de la folistatina incluyen la miostatina (también conocida como factor de crecimiento y diferenciación 8), el principal regulador negativo de la masa muscular esquelética, y las activinas. Cuando la folistatina se une a la miostatina, impide que la miostatina interactúe con el receptor de activina tipo IIB en las superficies de las células musculares. Esto elimina efectivamente la señal de freno en el crecimiento muscular.
La investigación sobre los efectos de la folistatina en el crecimiento muscular ha producido algunos de los resultados más dramáticos en el campo de la biología muscular. El hallazgo fundamental de que los ratones con deleción de miostatina exhibieron aproximadamente el doble de masa muscular normal estableció la base teórica de la folistatina como agente de construcción muscular. Experimentos posteriores demostraron que la sobreexpresión de folistatina en ratones a través de terapia génica produjo aumentos comparables o incluso mayores en la masa muscular.
Más allá del músculo esquelético, la investigación de folistatina ha revelado efectos metabólicos importantes. Los estudios han demostrado que los aumentos de masa muscular inducidos por folistatina mejoran la eliminación de glucosa y la sensibilidad a la insulina.
El desarrollo clínico de la folistatina ha progresado principalmente a través de enfoques de terapia génica. AAV1-FS344 ha ingresado en ensayos clínicos de Fase 1 y Fase 2 para la distrofia muscular de Becker y Duchenne.
El perfil de seguridad de la folistatina en estudios preclínicos ha sido generalmente favorable. Sin embargo, existen preocupaciones teóricas sobre las consecuencias de inhibir ampliamente la señalización de la superfamilia TGF-beta. Los productos de folistatina-344 están actualmente designados solo para uso de investigación en laboratorio. El compuesto está prohibido por la Agencia Mundial Antidopaje (WADA) bajo la categoría S4.2 que cubre los inhibidores de miostatina.
