Resumen
Un análisis comparativo de kisspeptin-10 y PT-141 como péptidos de salud sexual, examinando sus mecanismos fundamentalmente diferentes, dianas de receptores, vías hormonales versus neurológicas, estado de desarrollo clínico y roles complementarios en la investigación de función reproductiva y sexual.
Kisspeptin-10 y PT-141 (bremelanotide) ambos influyen en la salud sexual a través de mecanismos del sistema nervioso central, pero sus vías, dianas de receptores y efectos fisiológicos son fundamentalmente distintos.
Kisspeptin-10 ejerce sus efectos al unirse a KISS1R (GPR54) en las neuronas hipotalámicas de GnRH, estimulando la liberación pulsátil de GnRH que impulsa la secreción de LH y FSH de la hipófisis anterior. Esto posiciona a kisspeptin-10 como regulador upstream de todo el eje de hormonas reproductivas. PT-141, por el contrario, bypasea completamente el eje de hormonas reproductivas. Actúa sobre MC3R y MC4R en el hipotálamo para estimular directamente las vías dopaminérgicas en los circuitos de recompensa y motivación, produciendo deseo sexual y excitación sin alterar significativamente los niveles de gonadotropinas o esteroides sexuales.
La farmacología de receptores de estos dos péptidos no podría ser más diferente. KISS1R es un GPCR acoplado a Gq que señaliza a través de la fosfolipasa C, IP3 y calcio intracelular para despolarizar las neuronas de GnRH. Los receptores de melanocortina objetivo de PT-141 (MC3R y MC4R) son GPCR acoplados a Gs que señalizan principalmente a través de la adenilil ciclasa, cAMP y PKA.
Desde un punto de vista hormonal, los compuestos producen patrones opuestos. La administración de kisspeptin-10 produce aumentos robustos y dependientes de la dosis en LH circulante, FSH, testosterona (en hombres) y estradiol (en mujeres). PT-141 no produce cambios clínicamente significativos en los niveles de hormonas reproductivas.
Las trayectorias de desarrollo clínico de estos compuestos reflejan sus diferentes mecanismos. PT-141 completó el desarrollo farmacéutico completo y recibió la aprobación de la FDA en 2019 como Vyleesi para HSDD en mujeres premenopáusicas. El kisspeptin está en una etapa anterior del desarrollo clínico.
Los perfiles de efectos secundarios difieren marcadamente. El efecto secundario principal de PT-141 es la náusea (aproximadamente 40 por ciento de incidencia), junto con sofocos faciales, dolor de cabeza y elevación transitoria de la presión arterial. Kisspeptin-10 en estudios clínicos ha sido notablemente bien tolerado sin eventos adversos graves.
Las implicaciones terapéuticas también difieren. PT-141 aborda la disfunción de la fase del deseo a través de la mejora directa de la excitación central, siendo más relevante para condiciones donde el deseo está deteriorado a pesar del estado hormonal adecuado. Kisspeptin-10 y sus fragmentos de acción más prolongada abordan condiciones donde el propio eje de hormonas reproductivas es disfuncional, como el hipogonadismo hipogonadotrópico, la amenorrea hipotalámica y la infertilidad asociada con pulsatilidad de GnRH deteriorada.
