Resumen
Una revisión científica exhaustiva de la sermorelina (análogo de GHRH(1-29)), que cubre su descubrimiento como el fragmento mínimo bioactivo de GHRH, el historial de aprobación de la FDA, el mecanismo de acción a través del receptor de GHRH, la evidencia clínica en deficiencia de hormona de crecimiento y envejecimiento, y el panorama regulatorio y terapéutico actual.
El acetato de sermorelina, químicamente conocido como GHRH(1-29)NH2, es un péptido sintético que consiste en los primeros 29 aminoácidos de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) humana de 44 aminoácidos. Representa el fragmento N-terminal mínimo del GHRH que retiene la actividad biológica completa en el receptor GHRH. La sermorelina tiene la distinción de ser el único análogo de GHRH que ha recibido la aprobación de la FDA, inicialmente como agente diagnóstico para evaluar la capacidad secretora de GH hipofisaria (Geref Diagnostic, aprobado en 1997) y posteriormente como agente terapéutico para el tratamiento de la deficiencia de hormona de crecimiento idiopática en niños (Geref, aprobado en 1997). Aunque la formulación terapéutica fue retirada voluntariamente del mercado estadounidense en 2008 por consideraciones de suministro y fabricación en lugar de preocupaciones de seguridad o eficacia, el historial de aprobación de la FDA de la sermorelina le proporciona una de las bases de seguridad humana más completas de cualquier péptido estimulador de GH.
El descubrimiento de la sermorelina se enraíza en el aislamiento y caracterización del propio GHRH. El GHRH fue identificado independientemente en 1982 por dos grupos de investigación — el laboratorio de Roger Guillemin en el Instituto Salk y el grupo de Wylie Vale, también en el Instituto Salk, junto con Rivier y colaboradores. Aislaron el péptido de 44 aminoácidos de tumores pancreáticos que estaban causando acromegalia a través de la secreción ectópica de GHRH. Estudios posteriores de relación estructura-actividad demostraron que los primeros 29 aminoácidos de GHRH(1-44) contenían el dominio completo de unión al receptor y activación, con los 15 aminoácidos C-terminales (posiciones 30-44) contribuyendo principalmente a la estabilidad metabólica en lugar de a la afinidad de unión al receptor.
La estructura molecular de la sermorelina ha sido extensamente caracterizada. Su secuencia de aminoácidos es Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2. El peso molecular es de aproximadamente 3357,9 daltons. El péptido adopta una conformación de hélice alfa en solución que es crítica para la unión al receptor.
El mecanismo de acción de la sermorelina está mediado por la unión de alta afinidad al receptor GHRH (GHRH-R), un receptor acoplado a proteína G de clase B expresado predominantemente en las células somatotropas de la hipófisis anterior. La activación de GHRH-R por la sermorelina inicia la cascada de señalización Gs-adenilato ciclasa-AMPc. La elevación intracelular de AMPc activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila múltiples objetivos aguas abajo. A corto plazo, la fosforilación mediada por PKA de los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L aumenta la entrada de calcio, elevando el calcio intracelular y desencadenando la exocitosis de los gránulos secretores de GH preformados. A largo plazo, PKA activa el factor de transcripción CREB, que se une a elementos CRE en el promotor del gen GH e impulsa el aumento de la transcripción de ARNm de GH.
Una propiedad farmacológica crítica de la sermorelina es su participación en el circuito oscilatorio fisiológico GHRH-somatostatina. A diferencia de la administración exógena de GH, que omite completamente la regulación hipotalámico-hipofisaria, la sermorelina actúa dentro del marco regulatorio natural. La liberación de GH estimulada por la sermorelina está sujeta a modulación inhibitoria por somatostatina. Esta propiedad se considera una ventaja de seguridad porque la liberación de GH permanece bajo control regulatorio endógeno, evitando la exposición excesiva o inapropiada al GH.
La farmacocinética de la sermorelina refleja su identidad como péptido nativo mínimamente modificado. Tras la inyección subcutánea, la sermorelina se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas dentro de 5 a 20 minutos. Sin embargo, su vida media plasmática es bastante corta — aproximadamente 10 a 12 minutos — debido a la rápida degradación enzimática, principalmente por el clivaje de DPP-IV entre Ala2 y Asp3.
La evidencia clínica de la sermorelina en la deficiencia pediátrica de hormona de crecimiento se estableció a través de los ensayos de registro que llevaron a la aprobación de la FDA. Los estudios en niños con deficiencia documentada de GH demostraron que la sermorelina administrada una vez al día antes de acostarse a dosis de 30 mcg/kg subcutáneamente aumentaba significativamente la velocidad de crecimiento lineal en comparación con el placebo. La respuesta de crecimiento, aunque significativa, fue generalmente menor que la lograda con la terapia de reemplazo de GH exógeno.
En poblaciones adultas, la sermorelina ha sido extensamente investigada para el declive de GH relacionado con la edad (somatopausia). Los estudios de sermorelina en adultos mayores han demostrado que la inyección nocturna diaria a dosis de 20 a 30 mcg/kg restaura la pulsatilidad de GH y aumenta los niveles de IGF-1 hacia rangos juveniles. Un estudio notable de Vittone y colaboradores demostró que 6 meses de administración nocturna de sermorelina en hombres mayores sanos aumentó la masa magra, mejoró el grosor cutáneo y redujo modestamente el porcentaje de grasa corporal.
La aplicación diagnóstica de la sermorelina (Geref Diagnostic) se basa en el principio de que la respuesta de GH a la estimulación con GHRH refleja la reserva de los somatotrofos hipofisarios. En la prueba de estimulación con sermorelina, una dosis bólus de 1 mcg/kg se administra por vía intravenosa, y el GH sérico se mide en múltiples momentos durante los siguientes 60 a 90 minutos.
El perfil de seguridad de la sermorelina es el más extensamente documentado de cualquier análogo de GHRH. Los datos de ensayos clínicos y vigilancia poscomercialización durante más de una década de uso clínico han establecido que la sermorelina es bien tolerada con un perfil de seguridad favorable. Los efectos adversos más comunes son las reacciones en el sitio de inyección, sofocos y cefalea transitoria.
La sermorelina ha experimentado un resurgimiento del interés clínico en los campos de la medicina antienvejecimiento y regenerativa. Aunque Geref ya no se fabrica comercialmente, la sermorelina está disponible a través de farmacias de preparación en los Estados Unidos para uso fuera de indicación, frecuentemente prescrita por médicos de medicina antienvejecimiento para adultos con síntomas de declive de GH. Esta disponibilidad de preparados ha convertido a la sermorelina en uno de los péptidos estimuladores de GH más ampliamente utilizados en la práctica clínica.
En resumen, la sermorelina es el prototipo del análogo de GHRH — el fragmento de 29 aminoácidos del GHRH humano que retiene la capacidad completa de unión y activación del receptor. Su historial de aprobación de la FDA, extensa base de seguridad humana, mecanismo fisiológico de liberación de GH dentro del marco regulatorio normal y disponibilidad continua a través de farmacias de preparación la convierten en un compuesto fundamental en la investigación de péptidos estimuladores de GH y la práctica clínica.
