Qu'est-ce que l'Humanin ? Vue d'ensemble scientifique complète

L'humanin est un peptide de 24 acides aminés codé par la région de l'ARN ribosomique 16S de l'ADN mitochondrial, ce qui en fait le premier membre identifié d'une nouvelle classe de molécules bioactives appelées peptides dérivés des mitochondries. Sa découverte en 2001 par Hashimoto et ses collègues est issue d'un criblage fonctionnel d'une bibliothèque d'ADNc dérivée du tissu cérébral survivant d'un patient atteint de la maladie d'Alzheimer familiale, où les chercheurs cherchaient à identifier des facteurs capables de protéger les cellules neuronales de la mort cellulaire induite par des mutations du précurseur de la protéine amyloïde. L'identification de l'humanin a représenté un changement de paradigme dans notre compréhension du génome mitochondrial, démontrant que l'ADN mitochondrial code non seulement des protéines structurales et enzymatiques pour la phosphorylation oxydative, mais aussi de petits peptides de signalisation bioactifs aux effets systémiques. La séquence d'acides aminés de l'humanin est MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA, utilisant le code génétique mitochondrial qui diffère du code nucléaire standard. Bien que codé par l'ADN mitochondrial, l'humanin fonctionne lors d'une traduction cytoplasmique, et il est hautement conservé chez les espèces de mammifères, suggérant une forte pression évolutive pour maintenir son activité biologique. Les niveaux circulants d'humanin diminuent progressivement avec l'âge, et cette diminution est corrélée à une susceptibilité accrue aux maladies mêmes contre lesquelles l'humanin protège dans les modèles expérimentaux, notamment la maladie d'Alzheimer, les maladies cardiovasculaires et la dysfonction métabolique. Les mécanismes par lesquels l'humanin exerce ses effets protecteurs sont multiples et interconnectés. L'un des mieux caractérisés est l'activation de la voie de signalisation STAT3. En se liant à son complexe récepteur, constitué de l'assemblage trimérique de CNTFR, WSX-1 et gp130, l'humanin déclenche la phosphorylation de STAT3, qui se transloque ensuite dans le noyau pour réguler des programmes d'expression génique qui favorisent la survie cellulaire, réduisent l'inflammation et améliorent la fonction mitochondriale. Dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien exposées au stress oxydatif, l'activation de STAT3 par l'humanin inhibe la caspase-3 (l'enzyme exécutrice de l'apoptose), réduit les espèces réactives de l'oxygène intracellulaires, restaure la bioénergétique mitochondriale, augmente le nombre de copies de l'ADN mitochondrial et les niveaux du facteur de transcription mitochondrial A (indiquant une biogenèse mitochondriale améliorée), et supprime les marqueurs de sénescence incluant la bêta-galactosidase, ApoJ et p16INK4a. Un autre mécanisme critique implique l'interaction de l'humanin avec IGFBP-3, la protéine de liaison au facteur de croissance analogue à l'insuline 3. IGFBP-3 favorise normalement l'apoptose par des mécanismes indépendants de l'IGF, et l'humanin se lie directement à IGFBP-3 pour neutraliser son activité pro-apoptotique, améliorant ainsi la survie cellulaire. De plus, l'humanin réduit les niveaux de BAX, la protéine pro-apoptotique qui forme des pores dans la membrane mitochondriale externe pour déclencher la libération du cytochrome c et initier la cascade apoptotique intrinsèque. Dans des modèles d'infarctus du myocarde suivis de reperfusion, le traitement par humanin a significativement réduit les niveaux de BAX et diminué l'apoptose des cardiomyocytes. Les effets neuroprotecteurs de l'humanin ont été extensivement étudiés, particulièrement dans le contexte de la maladie d'Alzheimer. Le peptide protège les neurones de la toxicité des oligomères d'amyloïde-bêta, le principal mécanisme pathologique dans la maladie d'Alzheimer, ainsi que de la privation de sérum, de l'ischémie induite par les accidents vasculaires cérébraux, de l'excitotoxicité NMDA et d'autres insultes liées à la MA. Dans des modèles de rongeurs, l'administration d'humanin améliore la fonction cognitive et réduit la charge amyloïde. La recherche a également révélé que les astrocytes sont une source significative d'humanin dans le cerveau, et que l'expression de l'humanin dans l'hippocampe est régulée par les hormones ovariennes. Chez des rats ovariectomisés, modélisant les changements hormonaux de la ménopause, l'expression de l'humanin dans l'hippocampe chute significativement, en colocalisation avec des marqueurs astrogliaux. Cette découverte fournit un lien mécanistique potentiel entre la ménopause, la baisse des niveaux d'œstrogènes, la réduction de l'humanin cérébral et la susceptibilité accrue des femmes ménopausées à la maladie d'Alzheimer. La protection cardiovasculaire de l'humanin s'étend au-delà des effets anti-apoptotiques aigus dans les lésions d'ischémie-reperfusion. Chez des souris déficientes en ApoE nourries avec des régimes riches en cholestérol, le traitement avec l'analogue HNGF6A de l'humanin a réduit la taille de la plaque athérosclérotique, préservé la fonction endothéliale, stimulé l'activité de la synthase de l'oxyde nitrique endothéliale et contré le stress oxydatif. Les niveaux circulants d'humanin chez l'homme sont inversement corrélés au risque de maladie cardiovasculaire, suggérant que l'humanin endogène peut servir de facteur protecteur naturel contre la pathologie vasculaire. Les effets métaboliques de l'humanin sont tout aussi significatifs. L'administration intracérébroventriculaire améliore la sensibilité à l'insuline chez les rats en réduisant la production de glucose hépatique et en stimulant la captation périphérique du glucose. L'analogue HNGF6A normalise les niveaux de glucose chez les rats Zucker diabétiques obèses, un modèle de diabète de type 2. Chez les souris NOD, un modèle de diabète de type 1, l'humanin améliore la tolérance au glucose, supprime l'inflammation pancréatique et l'infiltration par les lymphocytes, et protège les cellules bêta de la destruction induite par les cytokines. Dans des modèles de vieillissement, le traitement par humanin réduit l'adiposité à mi-vie, augmente la masse maigre, réduit la graisse viscérale et les marqueurs d'inflammation incluant IBA-1, IL-6 et IL-10, et prolonge modestement la durée de vie des vers C. elegans transgéniques via la voie daf-16/FOXO. L'analogue le plus puissant de l'humanin est HNG, également connu sous le nom de S14G-humanin, qui porte une substitution d'acide aminé unique de la sérine par la glycine en position 14. Cette modification augmente la puissance biologique d'environ 1000 fois par rapport à l'humanin natif, ce qui en fait le composé de choix pour les applications de recherche où un dosage plus faible et une efficacité plus élevée sont souhaités. Les dosages de recherche pour l'humanin et ses analogues vont de 0,01 à 1 micromolaire dans les systèmes de culture cellulaire, tandis que les études animales ont utilisé des doses variables de HNGF6A sur des périodes allant jusqu'à 16 semaines. Le statut de recherche clinique de l'humanin reste entièrement préclinique. Aucun essai thérapeutique humain n'a été complété, bien que les niveaux endogènes d'humanin soient étudiés comme biomarqueurs du vieillissement et des maladies. Des niveaux élevés d'humanin ont été documentés dans des maladies mitochondriales telles que MELAS et CPEO, où il peut représenter une réponse protectrice compensatoire à la dysfonction mitochondriale. Le profil de sécurité semble favorable dans toutes les recherches publiées, sans toxicité rapportée dans les études animales aux doses thérapeutiques, bien que la préoccupation théorique existe que l'activité anti-apoptotique soutenue pourrait favoriser la survie de cellules endommagées ou pré-malignes. Les données de sécurité humaine à long terme sont absentes et nécessiteront une évaluation clinique formelle.